1998年，吳佩慈推出了《AllMyPace》、《Pace》和
《挑剔》三張專輯。
2002年，她出演了電視劇《流星花園Ⅱ》。
2005年3月，她出版自己首本美容書《美麗達(dá)人》；4月，她推出了專輯《LookAtMe》；12月，吳佩慈獲得“芭比獎(jiǎng)”，成為首位獲此殊榮的中國臺(tái)灣女藝人，這也是華人首次獲獎(jiǎng)。同年，她還獲得了騰訊風(fēng)尚星光大道獎(jiǎng)。
2007年，吳佩慈出席了東方衛(wèi)視明星秀《勞動(dòng)最光榮》發(fā)布會(huì)并參與第一期節(jié)目的錄制。同年7月，吳佩慈在“2007粵港十年網(wǎng)娛盛典”頒獎(jiǎng)晚會(huì)上獲頒最具風(fēng)情女藝人獎(jiǎng)。同年12月，她被《風(fēng)度》雜志評(píng)為年度最具人氣封面女星。
2008年，吳佩慈作為主持人登上央視中秋晚會(huì)的舞臺(tái)。10月，她發(fā)行EP《夜光航線》。輯中共收錄了四首歌曲，都是描寫戀愛中女人的心情。12月，吳佩慈出演了吳鎮(zhèn)宇執(zhí)導(dǎo)的電影《追影》，并在影片中擔(dān)任女主角。
2009年，吳佩慈出演了程瓏導(dǎo)演處女作《終極匹配》；3月，她作為“娛樂慶典十周年”代言人出席此次活動(dòng)；8月，她正式宣布加盟了徐靜蕾執(zhí)導(dǎo)的《杜拉拉升職記》，演繹都市女白領(lǐng)；11月，她出演的《熊貓大俠》上映，它在這部電影中首次嘗試了顛覆自己已往形象的表演。
2010年4月，她主演的電影《預(yù)審》上映。6月12日，她踏上了上海電影節(jié)的星光大道，這也是她主演的《劍雨》首次正式亮相。9月，她主演的《密室之不可告人》首曝造型照，影片于10月29日上映，3天全國票房近千萬元。
2013年3月，吳佩慈亮相巴黎秋冬時(shí)裝周Carven專場(chǎng)秀。4月12日，吳佩慈出演的治愈系浪漫愛情電影《分手合約》上映，影片上映10天累計(jì)票房已超過1.45億。8月9日，她出演的性感喜劇《一夜驚喜》上映。
2014年11月13日，13日她受邀出席活動(dòng)。她在活動(dòng)上宣布“將全面退出演藝圈”。